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REGULACIÓN DE LA LIPÓLISIS EN EL TEJIDO ADIPOSO


A continuación te ofrecemos una guía teórica para comprender mejor la regulación de la lipólisis en el tejido adiposo que se expresó en el esquema anterior, podrás encontrar las enzimas resaltadas en el color correspondiente al de sus recuadros en el esquema.
La lipólisis de las reservas de triacilglicerol (TAG) juega un papel muy importante en la homeóstasis energética, ya que a partir de TAG se producen ácidos grasos que sirven de combustible o fuente de energía para diferentes tejidos en caso de ayuno o ejercicio cuando el organismo se ve desprovisto de energía. La lipólisis está regulada por diferentes mecanismos hormonales, y un desequilibrio en su regulación puede originar patologías metabólicas que intervienen en el mantenimiento de la homeostasis energética.
Función de la HSL en la lipólisis

En relación a la lipólisis se conoce que debido a la hidrólisis de una molécula de TAG se producen tres moléculas de ácidos grasos que son liberadas al torrente sanguíneo, y una molécula de glicerol; los ácidos grasos también puede oxidarse o re-esterificarse en los adipocitos para producir TAG. Con respecto a la regulación que ejerce la hormona sensitiva a la lipasa (HSL) en este proceso se ha demostrado que esta hidroliza ácidos grasos ubicados en las posiciones sn-1 y sn-3 de los TAG para producir 2-Monoacilglicerol (MAG), que a su vez será hidrolizado por la enzima monoacilglicerol lipasa. En este sentido la lipólisis del adipocito es activada mediante catecoalaminas en períodos de ayuno y ejercicio. Al unirse la hormona a los receptores Gαsse causa un aumento de la actividad de la adenilato ciclasa; la cual a su vez genera un aumento de la concentración intracelular del AMPc, el cual activa la acción de proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. La PKA es la encargada de fosforilar a la hormona HSL en tres residuos de serina ubicados en una cadena de 150 aminoácidos, la cual termina con un módulo regulador que se encuentra en el extremo carboxilo COOH terminal del HSL, el cual contiene la triada catalítica formada por Ser-423, Asp-703 e His-733. La fosforilación de la HSL origina un aumento en la actividad hidrolítica de la misma, la translocación de la HSL del citosol del adipocito hacia las gotas de lípidos, junto con la ruptura facilitada del TAG contenido en la célula. La HSL puede ser fosforilada por otras proteínas de la familia de las quinasas como ERK ½ por medio de la vía de las Map-quinasa-quinasa y la proteína quinasa K activada por el AMP (AMP-K), esta última actúa como un sensor de energía celular, y una vez que la HSL es fosforilada por la AMPK no puede ser fosforilada por PKA de forma subsecuente y viceversa; por lo cual se cree que una fosforilación de la HSL mediada por la AMP-K puede tener un efecto antilipolítico.
En lo referente a la acción hidrolítica de la HSL, esta se encuentra regulada por la perilipina A, la cual es una proteína asociada a gotas de lípidos, la asociación de la proteína con gotas de lípidos controla la magnitud de la lipólisis, ya que actúa como una barrera contra las lipasas manteniendo una tasa baja de la lipólisis basal. La perilipina A es estimulada mediante su fosforilación por la PKA en seis residuos de serina, y se cree que la lipólisis en adipocitos estimulada por la PKA puede estar regulada de manera global por la fosforilación del residuo de Serina-517. La fosforilación de la perilipina dependiente de la PKA facilita la translocación de la HSL hacia las gotas de lípidos ya que facilita la interacción de la perilipina con el HSL asociado a gotas de lípidos. Las proteínas asociadas a los lípidos incluyen a la perilipina-adipofilina-TIP47 (PAT) la cual es una familia asociada a las gotas de lípidos, y que a su vez son componentes integrales de la membrana plasmática de las células, por lo cual al darse el proceso de inclusión de la gota de lípido es posible que ingrese la PAT junto con la gota. La caveolina-1-null también es otra proteína asociada a lípidos que cumple una función similar a las PAT, pero se ha demostrado en ratones que en presencia de la caveolina la actividad lipolítica se ve atenuada al mismo tiempo que los adipocitos fracasan en su labor de movilizar apropiadamente en caso de ayuno el TAG almacenado. De igual forma el gen comparativo de identificación CGI-58 también interactúa con perilipina y se localiza cercano a las gotas de lípido; el CGI-58 activa el desnutrin/ATGL para estimular la lipólisis, pero no activa a HSL.
Función de la Desnutrin/ATGL en la lipólisis

La desnutrin/ATGL es una lipasa de TAG formada por una cadena de 486 aminoácidos, la cual posee un dominio de tipo patatin en su extremo amino NH2 terminal. Dentro del dominio patatin se pueden encontrar tres regiones importantes, una rica en glicina que cumple una función de ligando de nucleótidos; una región de actividad hidrolasa de serina, y por último una región que contiene residuo de aspartato. Los residuos de serina y aspartato constituyen una diada catalítica que es necesaria para que el dominio patatin ejerza su actividad como lipasa. Una super expresión de desnutrin/ATGL causa un aumento en la ruptura de TAG y en la liberación de ácidos grasos, lo cual demuestra su actividad como ligasa. De igual forma por medio de ensayos in vitro de la hidrolasa de lípidos se ha confirmado que la desnutrin/ATGL es una hidrolasa de TAG, que en comparación con la HSL no hidroliza uniones de tipo colesteril o retinil éster; y su importancia como hidrolasa también ha sido confirmada ya que en ausencia total de esta, se da un aumento de la masa del tejido adiposo causando la deposición de lípidos en otros tejidos. Esta lipasa se encuentra expresada mayormente en tejido adiposo, y su expresión está determinada por el proceso de diferenciación de las células mesenquimáticas en adipocitos, y su expresión es inducida por medio de altos niveles de glucocorticoides, los cuales aumentan en períodos de ayuno. Por otro lado la insulina y la ingesta de nutrientes inhiben la expresión de desnutrin/ATGL, que está relacionado con el desarrollo de la obesidad; sin embargo la regulación hormonal de la desnutrin/ATGL no se ha determinado con certeza pero se plantea que es muy diferente a la de la HSL.

Así mismo, otras enzimas como TAG hidrolasas y otras proteínas que contienen el dominio patatin como la adiponutrina, GS2 y la proteína GS2-like se encuentran involucradas en la lipólisis del adipocito debido a su actividad como hidrolasa confirmada en experimentos in vitro. La proteína GS2 y la GS2-like incrementan la lipólisis cuando se encuentra sobre expresadas, mientras que la adiponutrina ejerce una función diferente ya que no se ve expresada en estado de ayuno sino en estado postprandial o en obesidad. Tanto la desnutrin/ATGL, adiponutrina y la GS2 poseen junto con su actividad lipasa, actividad transciclasa y fosfolipasa demostradas in vitro; sin embargo la desnutrin/ATGL y HSL son las lipasas más importantes del tejido adiposo.
En relación al modelo de cascada lipolítica actual se considera que la lipólisis está catalizada por lo menos por tres enzimas; la desnutrin/ATGL cataliza principalmente el primer enlace ester del TAG, teniendo como resultado la formación de diacilglicerol DAG el cual es catalizado por la HSL para generar MAG que finalmente es hidrolizado por la monoacilglicerol lipasa.
Papel de las Catecoalaminas en la lipólisis

Durante el período de ayuno las catecoalaminas son las hormonas principales en la estimulación de la lipólisis, y llegan al tejido adiposo mediante la circulación como lo hace la epinefrina o por inervación del sistema simpático en el caso de la norepinefrina, y su acción está regulada mediante tres receptores celulares β adrenérgicos diferentes como son βAR, βAR y βAR; siendo los dos primeros receptores expresados en todos los tejidos y el receptor βAR no se encuentra frecuentemente expresado en adipocitos en caso del ser humano. Cada receptor se encuentra asociado a una proteína Gαs. Las catecoalaminas también pueden ejercer un efecto antilipolítico al unirse a un receptor α2AR acoplado a una proteína Gαi lo cual disminuye las concentraciones intracelulares de AMPc. De igual forma la insulina ejerce un efecto antilipolítico y es el principal regulador hormonal negativo de la lipólisis ya que estimula la desfosforilación de HSL inactivándola, a la vez que favorece la activación de la fosfodiesterasa que reduce los niveles de concentración del AMPc. Así mismo la insulina favorece la fosforilación y activación de la fosfodiesterasa3B (PDE3B) por medio de la activación de la cascada PI3K/Akt y la PKB/Akt es la encargada de fosforilar a PDE3B. Otro mecanismo de inhibición que ejerce la insulina es la activación de la proteína fosfatasa-1 mediante la fosforilación de su subunidad reguladora; esta fosfatasa desfosforila a la HSL desactivándola y disminuyendo la lipólisis al inactivar una de sus principales enzimas catalizadoras.
Por otro lado la regulación de la lipólisis por otras hormonas o factores autocrinos y paracrinos no ha sido comprobada, se ha reportado que la hormona tiroidea, la hormona de crecimiento y el TNFα junto con otros factores estimulan la lipólisis mientras que el neuropéptido Y la inhibe. El PGE en concentraciones nanomolares suprime la lipólisis, mientras que en concentraciones micromolares la estimula; a diferencia de PGI que en concentraciones nanomolares estimula la lipólisis y en concentraciones micromolares la suprime.
Para finalizar la lipólisis en el adipocito es un proceso complejo que está controlado por la integración de múltiples y diversos mecanismos hormonales y de bioseñalización como los mencionados anteriormente y las vías de señalización cumplen un rol importante en la regulación debido a su interacción con las diferentes hormonas que se mencionaron.
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Referencias Bibliográficas