Función+de+la+AMP+quinasa+en+el+Tejido+Adiposo

Cuando se presentan situaciones en que el gasto energético es mayor al consumo de energía, la capacidad del cuerpo de tener reservorios de energía, es primordial para la supervivencia, esta energía se almacena en el tejido adiposo en forma de triglicéridos. El tejido adiposo se forma a lo largo de toda la vida dependiendo de la dieta y las condiciones hormonales. Está constituido por: células endoteliales, fibroblastos, macrófagos y estroma. Los lípidos almacenados provienen de la dieta o de la síntesis a partir de sustratos que no son lípidos, que no es muy común en el ser humano. Para tomar lípidos del plasma, el tejido adiposo sintetiza una enzima (lipoproteína lipasa), la cual es enviada al endotelio donde puede hidrolizar los triglicéridos que contienen quilomicrones y VLDL. Los ácidos grasos entran al adipocito por medio de transportes, una vez adentro son reesterificados con glicerol fosfato para formar triglicéridos almacenados en una gotita de lípido. Esta es rodeada por una membrana con una proteína llamada perilipina. Para obtener energía de los triglicéridos se lleva a cabo la hidrólisis (lipólisis). Las enzimas claves que intervienen en la lipólisis se encuentran en el tejido adiposo y son la lipasa y la lipasa sensible a hormona (LSH). La fosforilación reversible y la translocación desde el citosol a la superficie de la gotita de lípido son mecanismos que regulan la actividad de la LSH. El almacenaje de lípidos es favorecido por la insulina, que activa la lipogénesis, síntesis de la lipoproteína lipasa, exportación al endotelio vascular, esterificación y triglicéridos a través de la producción de glicero-fosfato de la glucosa. En cambio, las hormonas adrenérgicas producidas por la médula suprarrenal, realizan la lipólisis a través del receptor β- contrario y la producción de AMPc. En la actualidad se sabe que el tejido adiposo también desempeña una función endocrina. Las hormonas más importantes que produce son la leptina y adiponectina. La lectina es una citoquina que desempeña funciones dentro del cerebro y fuera de él. En el cerebro actúa en el hipotálamo contribuyendo a la disminución de la ingesta de alimentos y fuera de él estimula la oxidación de ácidos grasos en los músculos e hígado, en parte, a través de la activación de AMP quinasa (AMPK). La adiponectina pertenece a la familia de la 1q. Es abundante en los adipocitos, pero su secreción es inversamente proporcional a la adiposidad. Es considerada una hormona sensible a la insulina, ya que activa la utilización de glucosa por el músculo e induce al músculo e hígado a la oxidación de ácidos grasos y disminuye la producción de glucosa en el hígado, es por ello que los niveles de adiponectina en los obesos y diabéticos tipo 2 son bajos. La adiponectina requiere la activación de AMP quinasa, por lo menos en el hígado. Citoquinas como la interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF) son producidas por el tejido adiposo, aunque probablemente no por los adipocitos, sino por las células de la fracción del estroma vascular, pero pueden favorecer la resistencia a la insulina de tejidos sensibles a la insulina. Entender la función del AMP quinasa en el tejido adiposo es esencial para evaluar su importancia en el metabolismo, ya que participa en la homeostasis energética, cuando se activa inhibe procesos de gasto de energía y activa procesos de producción de energía. De igual forma porque el tejido adiposo es clave en la regulación de la sensibilidad a la insulina a través de ácidos grasos y secreción de AMP quinasa.

=== **Estructura de la AMP quinasa en el tejido ** **adiposo ** ===

La AMPK es un complejo heterotrimérico, con una subunidad catalítica (//α //) y 2 reguladoras (//β // y //γ //) AMPK (Daval, 2006). Cada subunidad contiene varias isoformas que son: (//α //1, //α //2, //β //1, //<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">β //2, //<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">γ // 1, //<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">γ // 2, //<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">γ // 3), que pueden formar hasta 12 complejo. Esto le asigna características diversas a cada complejo de la AMPK. En el tejido adiposo la subunidad predominante es la catalítica //<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">α //1, que contiene la mayor parte de actividad de la AMPK. El predominio de esta subunidad hace a estas isoformas menos sensibles al AMP.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">Regulación de la AMP quinasa en el tejido adiposo **
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La AMPK se activa en el tejido adiposo por el ejercicio y el ayuno. Ambas situaciones están relacionadas con la estimulación adrenérgica, por lo que β-adrenérgico y el cAMP pueden estimular la actividad de la AMPK. El efecto del ejercicio sobre la AMPK en el tejido adiposo, puede ser secundaria a la secreción de IL-6 por el músculo (Kelly et al.2004). La leptina y adiponectina activan la AMPK en el tejido adiposo. Diversos experimentos con fármacos hipoglucemiantes como biguanidas y pioglitazona o rosiglitazona inducen un aumento de la actividad de AMPK mientras que con las tiazolidinedionas no se detecto activación de AMPK en adipocitos. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La presencia de la enzima adenilato quinasa relaciona las concentraciones en la célula de AMP y ATP. AMP activa la AMPK por un complejo mecanismo que abarca efectos alostéricos y fosforilación por proteínas quinasas, de la subunidad α catalítica. Dos quinasas son identificadas: la LKB1 y la Calmodulina quinasa quinasa β. La primera fosforila a la AMPK cuando aumenta la concentración de AMP y se une a la subunidad γ, convirtiéndose AMPK en sustrato para la LKB1. Y la otra fosforila y activa a AMPK por un incremento de las concentraciones de calcio, independientemente del aumento en la concentración de AMP. Tratamientos con diversos fármacos como es el caso de Fenformina, una biguanida activa AMPK y disminuye la concentración de ATP. Por último los agentes lipolíticos β-adrenérgicos estimulan AMPK y se relacionan con un disminución en la concentración de ATP. El posible rol de la calmodulina quinasa quinasa β en la activación de AMPK en el adipocito no se ha demostrado aún. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Se cree que muchas situaciones que activan a la AMPK en el tejido adiposo están relacionadas al incremento de la relación AMP/ATP, que se cree está relacionada con la LKB1 quinasa.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">AMP quinasa y la diferenciación de adipocitos **
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La diferenciación del preadipocito puede ser inhibida por la activación de la AMPK. Tratamientos con AICAR inhibe de 3T3-L1 o F442A de preadipocitos inhibe la diferenciación de adipocitos y bloquea su expresión y promueve su apoptosis. Esto es de esperarse ya que la AMPK inhibe procesos de gasto de energía y la diferenciación requiere de este gasto de energía para la creación de nuevas membranas y síntesis de proteínas. Cabe destacar que en estudios con ratones que no tienen la subunidad catalítica α1, el potencial de diferenciación del tejido adiposo no está muy afectado, ya que los adipocitos son más pequeños pero no más numerosos (Davalos et al 2005). Es por ello que no está claro si la AMPK tiene una función de regulación fisiológica en diferenciación de los adipocitos.

<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">AMPK y la regulación del metabolismo del tejido adiposo
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La AMPK en su estado activo fosforila una serie de proteínas y modula la transcripción de genes implicados en la regulación del metabolismo energético, activando las vías que producen energía e inhibiendo vías que la consumen.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">La lipogénesis y la síntesis de triglicéridos **

<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Se identificó que la AMPK actúa o tiene como uno de sus blancos la enzima acetil-CoA carboxilasa que sintetiza el malonil-CoA a partir del acetil-CoA, lo cual es un paso importante en la lipogénesis. A partir de varios estudios se ha demostrado que la presencia de la AMPK regula la expresión del acetil-CoA carboxilasa, estos estudios llevados a cabo en adipocitos de roedores principalmente, se observó que el efecto directo de la AMPK es la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa, lo cual contribuiría en una disminución de la lipogénesis; también se observó que en ausencia de la AMPK en adipocitos, la acetil-Coa carboxilasa se desfosforila influyendo así en un aumento de la lipogénesis.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">La lipólisis **
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Los adipocitos también llevan a cabo la función de degradación de triglicéridos, importante sobre todo en la fase de ayuno que es cuando se necesitan cubrir los requerimientos energéticos que no se han consumido. Se ha demostrado mediante investigaciones que la AMPK activa en adipocitos de roedores, induce una inhibición del isoproterenol que es un precursor de los procesos de degradación de TAGs y la expresión negativa del AMPK produciría el efecto contrario, por lo cual concluyeron que las altas concentraciones de AMPK influyen en el descenso de la actividad lipolítica y su ausencia la favorece. También se demostró que el AICAR y fenformina actúan positivamente sobre la actividad de la AMPK lo cual disminuye significativamente la lipólisis. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Se observó que en ratones que no poseen la isoforma AMPK α1, el tamaño de los adipocitos es menor que en las células normales, esto demuestra el papel inhibidor que juega la AMPK en la lipólisis. La ausencia de la actividad catalítica de la subunidad AMPK α2 produce un aumento del tejido adiposo por la hipertrofia que sufren los adipocitos, cuando la persona posee una alta ingesta de grasas. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La AMPK actúa también sobre dos enzimas que limitan la velocidad de la lipólisis, una es la Lipasa sensible a hormona (LSH) que se considera un importante regulador del proceso, hidroliza triglicéridos, ésteres de colesterol, y especialmente diglicéridos. Y está regulada por agentes lipolíticos que incrementan los niveles de AMPc en la célula, activando la PKA, que fosforila la Lipasa sensible a hormona para provocar un aumento de su actividad y el desplazamiento de las gotitas de lípidos. La fosforilación de la LSH se opone a la acción del isoproterenol; la otra enzima limitante es la lipasa de triacilgliceroles adiposa (ATGL) cuya fosforilación se opondrá al traslado de la gota de lípidos, lo cual es necesario para que se lleve a cabo la lipólisis. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Debido a todos los resultados obtenidos y sus respectivos análisis se concluyó que la AMPK aumenta su concentración durante una sesión de ejercicios o en fase de ayuno, lo cual inhibe y disminuye todos los procesos de síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles. También disminuye la lipólisis a pesar de que el organismos necesita aumentar la disponibilidad de energía, sin embargo, una alta actividad lipolítica podría influir negativamente en la homeostasis de energía, porque los adipocitos reactivan los ácidos grasos en acil-CoA, que es una reacción que consume ATP y genera AMP. Se considera la activación de la AMPK como un mecanismo de respaldo para limitar la fuga de energía celular asociada con la lipólisis en los adipocitos.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">Oxidación de ácidos grasos **
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Dos modelos de activación de la AMPK pueden actuar sobre la síntesis de ácidos grasos, uno es el de la proteína desacoplante mitoncondrial sobreexpresada UCP-1 que produce disminución de la energía AMP/ATP, activación de AMPK, inhibición de ACC y disminución de la lipogénesis. Este conjunto de procesos inducirán la oxidación de ácidos grasos, que puede ocurrir debido a las bajas concentraciones de malonil-CoA, lo que origina una inhibición de la carnitina palmitoil-transferasa I que está encargada de permitir la entrada de ácidos grasos a la mitocondria, es una enzima reguladora de importancia en la oxidación de los ácidos grasos. El segundo modelo de activación es la hiperleptinemia, inducido por un adenovirus que produce una alta producción de leptina en el hígado. Este proceso produce en el tejido adiposo un aumento de la expresión de UCP-1 y UCVP-2, un incremento de la actividad de la AMPK, lo cual produce consecutivamente fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa. También se evidencia un aumento en la biogénesis mitocondrial, lo cual provee al adipocito de una gran capacidad oxidadora de grasas. Consecuentemente la hiperletinemia produce un disminución de la reservas lipídicas debido al aumento de la actividad oxidativa.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">Transporte de glucosa **

<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">El tratamiento de los adipocitos diferenciados con AICAR: aumenta la captación basal de glucosa por un mecanismo independiente de insulina e inactivan la AMPK sin afectar el incremento de la captación de glucosa. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Se ha demostrado que la adiponectina activa la AMPK e incrementa la captación de glucosa. La inhibición de la AMPK por compuestos farmacológicos evita el transporte de glucosa inducido por la adiponectina, sin afectar el aporte glucosídico estimulado por la insulina. Todo esto sugiere que la AMPK interviene en el transporte de glucosa en los adipocitos que puede envolver un mecanismo independiente de insulina. <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La proteína AMPK activa, estimula el transporte de glucosa, por la translocación del transportador de glucosa GLUT-4 que se encuentra aumentado en el tejido muscular. Estudios y tratamientos de adipocitos con AICAR demostró que la AMPK mejora la captación de glucosa, independientemente de la señalización de la insulina. Otro estudio demostró que la adiponectina también posee la capacidad de activar AMPK y por lo tanto induce un aumento en la captación de glucosa. Esto muestra la influencia de la AMPK en el transporte de glucosa, independiente de la señalización de insulina, aunque el mecanismo con el que actúa sobre GLUT-4 no está del todo claro todavía.

**<span style="color: #fcad4f; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">AMPK y la secreción de adipocitoquinas **
<span style="font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">En investigaciones realizadas al tejido adiposo humano mediante la utilización del AICAR han demostrados que este, induce un incremento en la expresión de la hormona adiponectina insulino sintetizante; la AMPK activada por la metformina induce la inhibición de la adiponectina, que consecuentemente no permite la expresión de la enzima insulina sintetizante. La metformina mediada por la activación de AMPK demostró efectos metabólicos y sintetizantes insulinicos. Sin embargo, en una investigación llevada a cabo en diabéticos tipo II tratados con me <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif;">tformina no se observó cambio alguno en la concentracion de adiponectina, por lo tanto no se ha establecido como actúa la AMPK en estos procesos. Se ha demostrado los efectos inhibidores que posee el AICAR en el tejido adiposo, con respecto a la secreción de dos citoquinas pro-inflamatorias, interleucina-6 (IL-6) y TNFA. Se estableció que la TNFa afecta negativamente la expresión de adiponectina, se cree que un descenso en los niveles de TNFa puede estar relacionado con la regulación de la adiponectina. La AMPK tiene capacidad inhibitoria sobre la IL-6 y TNFa, lo cual se ha considerado beneficioso, porque muchos desordenes asociados con obesidad se desarrollan por procesos inflamatorios influenciados por estas citoquinas. Por lo tanto un aumento en la actividad de AMPK en este proceso puede contribuir a mejorar y evitar, estos procesos inflamatorios que desarrollan desordenes asociados a obesidad.

**<span style="color: #404040; font-family: 'Century Gothic','sans-serif';">Conclusión **
<span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">La AMPK es parte de un mecanismo en el hígado, encargado de los cambios del metabolismo de los lípidos, como la síntesis en caso de abundancia de energía o la degradación en momentos de escasez. En adipocitos, la AMPK actúa de una manera muy similar en momentos de escasez y abundancia; sin embargo, también se observa que en adipocitos la AMPK puede inhibir la lipólisis, lo cual genera una disminución de la disponibilidad de ácidos graso. Esto es importante porque se ha establecido que los ácidos grasos son precursores en el inicio de la resistencia de la insulina. La AMPK también tiene la capacidad de reducir los procesos inflamatorios que generan desordenes asociados a la obesidad, esto lo hace mediante la inhibición de la secreción de citoquinas en los adipocitos. A pesar de todos estos avances todavía quedan muchas interrogantes por hacer con respecto a la actividad de la AMPK, como: ¿Puede ser estimulada la AMPK en el tejido adiposo por mecanismos no-dependiente de AMP?¿Hay alguna diferencia en la distribución de la AMPK y la capacidad de respuesta del tejido adiposo visceral profundo y el tejido subcutáneo? <span style="font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%;">Dado que muchos de los estudios se han realizado en los adipocitos de roedores, ¿es lo que realmente se aplican a los adipocitos humanos?

<span style="color: #000000; display: block; font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%; text-align: right;">Referencias Bibliográficas