Efectos+sobre+la+expresión+génica



Si bien es cierto que el síndrome metabólico es una patología con muchas complicaciones metabólicas y fisiológicas, desde la perspectiva genética veremos cómo ciertas enzimas glucolíticas y lipogénicas son influenciadas por la regulación de la insulina o insulinemia (ver glosario) y de qué manera afecta la expresión génica en el organismo del Sr. A petitus. A continuación se describen una serie de bases teóricas acerca de la fundamentación de los metabolitos principales que regulan la expresión genética de las enzimas y como se asocian a la patología del Sr. A petitus.

Como sustrato principal, la glucosa reprime la transcripción de toda una serie de genes responsables de la respiración, de la utilización de otras fuentes de carbono (galactosa, maltosa, sacarosa) y de genes que codifican enzimas de la vía gluconeogénica. Por el contrario, la glucosa es capaz de inducir genes implicados en su propio metabolismo, especialmente genes que codifican transportadores de glucosa y enzimas de la glucólisis, sin embargo, en el organismo del Sr. A petitus la respuesta a glucosa es más compleja debido a su condición patológica deriva de modificaciones hormonales, principalmente de la insulina e inhibición del glucagón, está estimulación hormonal y los sustratos que actúan como moduladores alostéricos, son en efecto a corto plazo, pero las adaptaciones a largo plazo se debe principalmente a la inducción génica de la insulina. La glucosa entra a los diferentes tejidos por distintos transportadores, en especial la GLUT 2 presente en el tejido hepático, este mismo transportador mantiene la velocidad simétrica de la entrada y salida de la glucosa, esta propiedad explica la importancia de la expresión génica de GLUT 2 en condiciones particulares como la gluconeogénesis. Entonces si analizamos lo que sucede en el paciente podemos darnos cuenta que cualquier defecto a cargo del transportador ( Fig.1) (como ocurre en personas diabéticas o complicaciones metabólicas) o ausencia del mismo permite consecuentemente la pérdida de la respuesta a la glucosa o resistencia a la misma, afectando la principal ruta glucolítica a través del gen hapático de la piruvato quinasa.

//**Figura 1: resistencia a la glucosa**// Después de que la glucosa ingresa en el hepatocito, se activa la fosforilación de glucosa por intermedio de la enzima glucoquinasa generando glucosa 6 fosfato, esta enzima y su metabolito principal es la máxima inducción hepática de genes glucolítico/lipogénico. En complicaciones o patologías asociadas a síndrome metabólico, como sucede con el Sr. A petitus predomina la relación glucagón/insulina y activa a una proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) (Fig.2), que fosforila e inactiva enzimas o factores de transcripción claves en el metabolismo hepático de carbohidratos como, por ejemplo, la enzima bifuncional 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6- bisfosfatasa (PFK-2/FBPasa2) y la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP).

//**Figura 2: activación de la PKA y regulación de la enzima dual como elementos de respuesta a carbohidratos**//

La AMPK en su estado activo fosforila a una serie de proteínas y modula la trascripción de genes implicados en la regulación del metabolismo energético ( Fig.3), además conduce a la fosforilación y activación de la fosfofructocinasa-2. La activación de la AMPK juega un papel importante en la inducción del reclutamiento de GLUT4 a la membrana celular, aunque esto no es exclusivo de la activación de la AMPK, también la AMPK puede regular el transporte de glucosa por medio del transportador GLUT1.

La activación de la AMPK no solamente evidenciará sus efectos en la actividad enzimática por medio de la fosforilación, existen efectos marcados en inhibir la expresión de un número de enzimas glucolíticas y lipogénicas en el hígado y en el tejido adiposo ( Fig.3), se pueden evidenciar los genes para las isoformas hepáticas de la piruvato cinasa (L-PK), sintasa de ácidos grasos (FAS), y la ACC ; en éste último se ha demostrado que la presencia de la AMPK regula la expresión del acetil-CoA carboxilasa, lo cual produce la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa (inactivándola).

La activación de la AMPK conduce a la disminución del nivel de SREBP, los cuales regulan la homeostasis lipídica del organismo; no obstante existe una enzima llamada fosfatasa (PP2A) que también es responsable de la activación de genes implicados en la vía glucolítica como la síntesis de fructosa 2,6 bifosfato que se activa por desfosforilación de la enzima bifuncional, que a su vez incrementa la actividad de fosfofructoquinasa- 1 y por ende la ruta de la glucólisis( Fig.3).

Existen factores de trascripción que disminuyen en respuesta a la activación de la AMPK ( Fig.3), tal es el caso del factor nuclear hepático 4α HNF4α, que es un miembro de la super familia de hormonas esteroides/tiroideas. Se sabe que el HNF4a regula la expresión de varios genes hepáticos y de las células β del páncreas como el transportador GLUT2, L-PK y preproinsulina.



//**Figura 3: actividad de la AMPK y sus efectos en inhibición de genes, factores de transcripción. Fosfatasa como inductor de los genes implicados en la vía glucolítica.**//

Unos de los factores de transcripción más importantes que sirve como mediador central de las acciones genómicas de la insulina, es una familia de factores llamados SREBPs, donde el SREBP-1c se expresa en la mayor parte de tejidos, especialmente en el hígado, tejido adiposo, glándula adrenal, cerebro y músculo esquelético. En patologías metabólicas las SREBPs interfieren en la regulación génica, ya que una sobreexpresión de la misma conduce al incremento de la expresión génica de enzimas glucolíticas (hexoquinasa IV) y lipogénicas ( AG sintetasa) y así mismo a una reducción en la expresión de enzimas gluconeogénicos (fosfoenolpiruvato carboxiquinas), lo que conduce a una dramática reducción en la hiperglicemia. Los factores transcripcionales SREBPs también inducen a la síntesis de ácidos grasos, dado que en pacientes diabéticos, obesos, incluso con alteraciones lipídicas existe una sobreexpresión del factor promoviendo que los AG a través de competición por sustrato antagonice la acción de la insulina inhibiendo la unión de la hormona con su receptor, siendo entonces los lípidos lipotóxicos y favoreciendo a la resistencia a la insulina. Por último se han asociado polimorfismos con respecto a la actividad de SREBPs, en pacientes que pueden padecer diabetes tipo 2, hipecolesterolemia y obesidad mórbida, hecho que no se descarta con el Sr. A petitus. En los estudios que se le realizan se observa que “…. existe una nueva mutación c677C>T que implica el cambio de la treonina 226 por metionina. La mutación disminuye la actividad transcripcional y la capacidad de unión al ADN de SREBPs..” (Pinna, M.,2009). Es importante destacar que la insulina regula la expresión de más de 150 genes, lo que indica que se trata de una importante acción de esta hormona. En el siguiente cuadro se pueden identificar las enzimas principales que son reguladas por la insulina:

//**Figura 4: Genes regulados por la insulina**//

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