Terapia+de+la+resistencia+a+la+insulina

La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Se activa por la acción de la 5’- adenosina monofosfato, por eso se llama proteína kinasa activada con AMP. Consta de tres porciones (heterodímero), una unidad catalítica que puede ser de dos tipos, alfa 1 y alfa 2,encargada del trabajo enzimático, y dos unidades regulatorias, beta y gamma. Se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón, y sirve como marcador de combustión intracelular. Su función más importante es medir la cantidad de energía que tiene la célula. Frente al ejercicio físico o en situaciones de hipoxia, se produce una disminución de los fosfatos de alta energía, con lo que disminuye la relación ATP/ADP y, en el músculo, la relación fosfocreatina/creatina. Esta señal activa una serie de enzimas que fosforilan la kinasa. Por el efecto de la hipoxia y el ejercicio sobre la relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina, laAMPkinasa se fosforila y, al fosforilarse. se activa, lo que depende de cambios alostéricos en la enzima. Además, disminuye la actividad de las enzimas opuestas, las fosfatasas, que tratan de destruir el efecto de la AMPkinasa. El efecto es complejo, pero muy importante. El efecto celular de la AMPkinasa activada es un aumento de la captación de glucosa en el músculo, gracias a un aumento de la traslocación del transportador GLUT 4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente. Por lo tanto, el ejercicio aumenta la captación de glucosa en el músculo mediante un mecanismo insulinoindependiente. Se necesita una cantidad mínima basal de insulina, pero el aumento que ocurre con el ejercicio no depende de la insulina .También aumenta la oxidación de ácidos grasos libres en hígado y en músculo. Esto es de suma importancia, porque, a menor concentración de aquéllos en hígado y músculo, menor es la resistencia insulínica. Además, disminuye la producción hepática de glucosa, o sea, actúa a nivel del músculo y del hígado; al mismo tiempo, disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos, y la acetilcoenzima Acarboxilasa y la SRBP 1, que son pasos de la lipogénesis. Cumple toda una serie de funciones importantes dentro de la célula. En varios estudios se ha demostrado que la metformina estimula la activación de la AMPkinasa y, por lo tanto, va a tener todos estos efectos beneficiosos. Actualmente se acepta este mecanismo de acción de este fármaco El efecto insulínico se debe a la fosforilación de sustratos, por la cual el transportador GLUT 4 se ancla a la membrana y logra que ésta se abra para que ingrese a su interior más glucosa, la que se fosforila y semetaboliza. Por otro lado, se sabe que la activación de la AMPkinasa, independiente de la insulina,aumenta la capacidad de transporte, por aumento del GLUT 4. La metformina tiene un mecanismo diferente de las tiazolidinedionas, que también son insulinosensibilizadores, pero actúan de manera distinta. Las tiazolidinedionas necesitan la insulina; en cambio, la metformina actuaría independientemente, por activación de la AMP kinasa. Por lo tanto, estos dos fármacos insulinosensibilizadores tendrían un efecto sinérgico y darían mejores resultados que una monoterapia. Los peroxisomas son organelos intracelulares que contienen agua oxigenada, peroxidasas para formarla y catalasas para destruirla. Tiene función oxidativa. Los peroxisomas aumentan estimulan la proliferación y actividad mediante la activación de un receptor celular denominado P-PAR, un receptor nuclear sensor de lípidos que constantemente recibe los lípidos circulantes. Los P-PAR regulan no sól el metabolismo de lípidos y el de los carbohidratos porque tienen mucho que ver con el consumo energético general. Su mecanismo de acción es la transcripción de numerosos genes relacionados al receptor. Los ligandos, sean ácidos grasos largos o tiazolidinedionas, llegan al núcleo, estimulan los receptores P-PAR y cambian la función genómica. El efecto de estos ligandos es lento y complejo. Todos los receptores nucleares, son dímeros, con una parte de la molécula constituida por un receptor de la vitamina A (ácido retinoico) y otra parte por el P-PAR. Entre ellos hay una bisagra que contiene un dominio que reconoce a los ligandos y otro dominio que reconoce a ciertos genes que tienen suscripción a los P-PAR. Los receptores P-PAR se expresan principalmente en el hígado y los estimulan ácidos grasos largos, pero también fibratos. El mecanismo hipolipemiante de los fibratos se debe a la estimulación de estos receptores, que aumentan la betaoxidación, tanto en peroxisomas como en mitocondrias, o sea, aumentan la producción de cetoácidos y disminuyen los triglicéridos, porque queman más ácidos grasos. Los receptores en adipocito y músculo cardíaco también son estimulados por ácidos grasos y tiazolidinedionas. Estas últimas, al estimular estos receptores, aumentan la diferenciación de los adipocitos; disminuye el tamaño de éstos, la resistencia insulínica y la grasa intraabdominal, y aumenta la adiponectina. Los receptores P-PAR delta, que se expresan más que todo en músculo y tejido adiposo, también aumentan la betaoxidación, pero no en el hígado, sino en el músculo y el tejido adiposo, con lo que disminuye la masa grasa. En el músculo disminuye el contenido de triglicéridos, lo que también contribuye a disminuir la resistencia insulínica. Además, tiene un efecto de transporte reverso de colesterol: toma colesterol de los vasos y tejidos y lo lleva hacia el hígado, para lo cual aumenta el transporte del colesterol HDL.En un estudio reciente de Ron Evans, en California, se demuestra en forma muy clara que los receptoresP-PAR delta aumentan la oxidación de los ácidos grasos en el músculo esquelético y los adipocitos, a diferencia de los receptores P-PAR alfa, que queman grasa en el hígado. Las tiazolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se unen al receptor P-PAR gamma y a la PGS1, lo que produce cambios en la trascripción. Se producen nuevas proteínas que mejoran la función de la insulina intracelular. Estos fármacos disminuyen el tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal y los ácidos grasos séricos .Al mismo tiempo, tienen una acción antagónica doble con el factor de necrosis tumoral, porque éste interfiere con el efecto insulínico al alterar la fosforilación. La tiazolidinediona va a actuar de dos formas diferentes: en el adipocito disminuye la expresión del proTNF, es decir, disminuye la secreción de TNF, y en las células efectoras interfiere con el efecto de éste y aumenta la fosforilación insulínica y el efecto insulínico. En los seres humanos aumenta la producción de adiponectina, que es beneficiosa. En general, las tiazolidinedionas van a tener un efecto múltiple y complejo sobre el metabolismo carbohidratos y lípidos. Disminuyen la liberación de ácidos grasos libres y su contenido en músculo e hígado, y disminuyen la producción y el efecto del factor de necrosis tumoral. Esto disminuye la resistencia insulínica. Por otro lado, disminuye la inflamación arterial y la secreción de proteína C reactiva (PCR).De los nuevos marcadores del riesgo vascular, la PCR se produce en el hígado, más que todo por la estimulación de citoquinas (IL-6) que provienen del fenómeno de inflamación arterial conocido como arteriosclerosis. La rosiglitazona disminuye los niveles séricos de PCR de la misma manera que las estatinas, disminuyendo el riesgo cardiovascular del paciente El tratamiento de pacientes obesos con diabetes tipo 2 exige un control múltiple. La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, que año a año produce más hiperglicemia, porque aumenta la resistencia insulínica y conlleva daño a las células beta. Al principio se puede controlar bien con monoterapia, pero más adelante va a necesitar una combinación de hipoglicemiantes orales. La combinación puede ser doble, con una sulfonilurea o una meglitinida, más metformina o tiazolidinedionas. O también, con los dos insulinosensibilizadores, ya que actúan por mecanismos diferentes. También se usa la combinación triple de sulfonilureas, metformina y tiazolidinedionas, y la combinación de insulina más un sensibilizador.
 * Terapia de la Resistencia a la Insulina **





Referencia Bibliografíca