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FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS ALFA PANCREÁTICAS Y SECRECIÓN DE GLUCAGON

El control de la glicemia es ejercido en los islotes de Langerhans pancreáticos por las células alfa y células beta, secretoras de las hormonas glucagon e insulina respectivamente; ejercen sus efectos sobre la glicemia de manera antagónica, ya que la insulina tenderá a reducir la glicemia y el glucagon a aumentarla, y son secretadas en sus correspondientes estados de acción sobre la glicemia para mantener la homeostasis. Los islotes de Langerhans en el ser humano están compuestos por 4 tipos de células: las células alfa y beta que comparten la mayoría de la población del islote y su secreción se encuentra ligada al mismo factor homeostático, las células delta que junto con las células liberadoras de polipéptidos componen menos del 10% de la población del islote; la actividad de estas células no está ligada entre ellas ni con las células alfa y beta, es decir, son independientes. La secreción de hormonas a nivel de los islotes está regulada por el sistema nervioso neurovegetativo por inervación simpática y parasimpática, además de nervios somáticos que entran al islote.

Para que las células alfa puedan segregar glucagon debe haber un estímulo, creado por el paso transmembrana de iones de potasio y calcio al interior de la célula por canales específicos, y porteriormente secreción por exocitosis de glucagon por la célula alfa. Cuando hay bajos niveles de glucosa, se estimula un potencial de acción que abrirá un canal de calcio de tipo N en la membrana de la célula alfa, y permitirá el paso de iones de sodio; es importante que sea por este canal específico que se activa cuando las concentraciones extracelulares de glucosa son bajas ya que, si el calcio entra en la célula por otro canal (como el canal tipo L), no ocurre la exocitosis del glucagon. Igualmente hay un canal ATP-dependiente para potasio que permite el paso de estos iones al interior y estimula la secreción de glucagon; este canal ATP-dependiente es sumamente importante ya que al aumentar la relación ATP/ADP en el medio citosólico, se inhibe este canal y, por tanto, no se genera el potencial de acción necesario para el paso de estos iones al interior celular ni la secreción de glucagon. La relación ATP/ADP aumenta gracias al funcionamiento adecuado de la cadena transportadora de electrones que obtiene sus sustratos del Ciclo de Krebs, y éste de la glicólisis. Estudios bioquímicos ejercidos sobre las células alfa y beta han concluido en que las células beta son más eficientes en la oxidación mitocondrial de glucosa, mientras que las células alfa lo son más para glucólisis anaeróbica (Schuit et al. 1997, Quesada et al. 2006), debido a las concentraciones intracelulares de las enzimas encargadas de estos procesos respectivamente; con esto podemos decir también que la relación ATP/ADP en estas células casi no varía, esto es importante en la regulación de los canales de potasio ATP-dependientes. Podemos entonces decir que la glucosa inhibe la actividad eléctrica que resulta en la secreción de glucagon y es por esto que se discute si la inhibición del glucagon viene dada directamente por la glucosa, o por mecanismos fisiológicos paracrinos.

El glucagon puede también ser regulado directamente por la misma hormona de la insulina, ya que ésta al ser segregada puede activar a la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cuál puede despolarizar la membrana de las células alfa e impide que ocurran los mecanismos de señalización para segregar glucagon. Por el mismo mecanismo la somatostatina inhibe la secreción tanto de insulina como glucagon en sus respectivas células, y ésta es segregada, entre otras células, por las células delta de los islotes (Fehmann et al. 1995). Entre otros inhibidores de esta hormona se encuentra el péptido GLP1 (glucagon-like peptide 1), que es producido y segregado por los enterocitos en período post-prandial, y éste estimula la secreción de insulina que, a su vez, inhibe la de glucagon; sin embargo esto ocurre in vivo, ya que en estudios aislados se determinó que la GLP1 estimula la secreción de glucagon (Ding et al. 1997, Ma et al. 2005). Algunos ácidos grasos de cadenas cortas y aminoácidos pueden estimular la secreción de glucagon, ya que al entrar en contacto con las células alfa, estimulan el potencial de acción que permite el paso de iones de calcio por canales iónicos específicos; sin embargo, ésto no está comprobado.

La inervación simpática y parasimpática, como ya se estableció antes, también puede regular la secreción de esta hormona a través de péptidos y neurotransmisores. Por ejemplo, los nervios simpáticos pueden segregar adrenalina, que estimula el paso de iones de calcio al interior de la célula y estimula la secreción de glucagon (Gromada et al. 1997); los nervios parasimpáticos y simpáticos segregan además ciertos neuropéptidos que pueden tanto inhibir como estimular la secreción de ésta hormona.

Síntesis de glucagon: Esta se da por las proteínas GLP1 y GLP2 que expresan el gen que codifica para esta hormona; estas proteínas se encuentran en tejido nervioso, enterocitos intestinales y células alfa pancreáticas, y por medio de prohormonas convertasas (PC) maduran en glucagon (Mojsov et al. 1986). En enfermedades metabólicas como la diabetes, sabemos que el cuerpo está condicionado por la hipoinsulinemia, y la insulina inhibe la expresión del gen que codifica para glucagon, más no la glucosa, y por ésto hay sobreexpresión de este gen en caso de hipoinsulinemia (Dumonteil et al. 1998).

Receptor de glucagon: Es una proteína perteneciente a la familia de proteínas G. En su mecanismo de acción sabemos que la unión de la hormona y su receptor, además de la hidrólisis de un grupo fosfato de una molécula de GTP, propicia un cambio conformacional en la proteína receptora que resulta en la migración de su subunidad alfa hacia la enzima adeninilciclasa, y su consecuente activación para transformar ATP en AMPc, que activa a la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA). Se encuentra en varios tejidos del cuerpo y regula la homeostasis de glucosa por diferentes mecanismos en cada tejido, haciendo oposición a la acción antagónica que ejerce la insulina. En el hígado el glucagon estimula la gluconeogénesis y glucogenolisis al activar por fosforilación enzimas que llevan a cabo estas vías metabólicas, como la glucosa 6 fosfatasa, piruvato carboxiquinasa y la glucosa 2-6 fosfatasa, dominio de la misma enzima fosfofructoquinasa-2, homóloga en la glucólisis. Además, el glucagon también estimula procesos catabólicos de otros metabolismos como la proteólisis y la lipólisis, al activar por fosforilación sus enzimas respectivas. En caso de ayuno prolongado el glucagon estimula la cetogénesis, lo que puede hacer notar síntomas como aliento a acetona, característico de diabéticos sin tratamiento (Eledrisi et al. 2006). Fallas de las células alfa en la diabetes: Como ya se mencionó anteriormente, la hipoinsulinemia provocada por la diabetes provoca la falta de control de expresión del gen para glucagon en las células alfa, como consecuencia ocurre hiperinsulinemia; pero los problemas en las células alfa pueden llegar es en el tratamiento de la diabetes, cuando se toman medidas contra la hiperinsulinemia como la inyección de insulina exógena, o usos de antocuerpos contra el glucagon; cuando ésto ocurre, las células alfa pueden fallar a la hora de dar una respuesta contra la baja de glucosa y ocurren complicaciones mortales de la diabetes, como la hipoinsulinemia; la falla en la regulación de la secreción de glucagon en células alfa aún se desconoce.

Tratamiento contra hiperglicemia causada por glucagon:

-Sulfonilureas: Es una droga que, aplicada en dosis específicas, tiene acción hipoglicemiante al inhibir el transportador de potasio dependiente de ATP; desafortunadamente los mismos factores que afectan a las células alfa, afectarían también a las beta y delta, lo cual hace de esta droga una opción con poco control sobre la secreción de glucagon.

-Imitadores de GLP1: La proteína GLP1 puede actuar como estimulante de secreción de insulina y reducción por tanto de la secreción de glucagon; pero en el organismo existe la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DDP4), que inactiva a la GLP1, convirtiéndola en un elemento estéril contra la diabetes. Sin embargo, se han desarrollado imitadores de la GLP1 que presentan resistencia contra el inhibidor DDP4, y son bastante efectivos contra la hiperinsulinemia.

-Compuestos péptidos y no péptidos con acción antagónica al receptor de glucagon: Esencialmente lo que éstos compuestos hacen es alterar la habilidad que posee el receptor de glucagon para activar a la enzima adeninilciclasa, y de ésta manera el glucagon no puede surtir su efecto en las vías metabólicas. Son efectivos contra el glucagon, pero no garantizan la mejora de la hiperglicemia (Qureshi et al. 2004).

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