Secreción+de+glucagón

FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS ALFA PANCREÁTICAS Y SECRECIÓN DE GLUCAGÓN

El control de la glicemia es ejercido en los islotes de Langerhans pancreáticos por las células alfa y células beta, secretoras de las hormonas glucagón e insulina respectivamente; ejercen sus efectos sobre la glicemia de manera antagónica, ya que la insulina tenderá a reducir la glicemia y el glucagón a aumentarla, y son secretadas en sus correspondientes estados de acción sobre la glicemia para mantener la homeostasis. Los islotes de Langerhans en el ser humano están compuestos por 4 tipos de células: las células alfa y beta que comparten la mayoría de la población del islote y su secreción se encuentra ligada al mismo factor homeostático, las células delta que junto con las células liberadoras de polipéptidos componen menos del 10% de la población del islote; la actividad de estas células no está ligada entre ellas ni con las células alfa y beta, es decir, son independientes. La secreción de hormonas a nivel de los islotes está regulada por el sistema nervioso neurovegetativo por inervación simpática y parasimpática, además de nervios somáticos que entran al islote. Para que las células alfa puedan segregar glucagón debe haber un estímulo, creado por el paso transmembrana de iones de potasio y calcio al interior de la célula por canales específicos, y posteriormente secreción por exocitosis de glucagón por la célula alfa. Cuando hay bajos niveles de glucosa, se estimula un potencial de acción que abrirá un canal de calcio de tipo N en la membrana de la célula alfa, y permitirá el paso de iones de sodio; es importante que sea por este canal específico que se activa cuando las concentraciones extracelulares de glucosa son bajas ya que, si el calcio entra en la célula por otro canal (como el canal tipo L), no ocurre la exocitosis del glucagón. Igualmente hay un canal ATP-dependiente para potasio que permite el paso de estos iones al interior y estimula la secreción de glucagón; este canal ATP-dependiente es sumamente importante ya que al aumentar la relación ATP/ADP en el medio citosólico, se inhibe este canal y, por tanto, no se genera el potencial de acción necesario para el paso de estos iones al interior celular ni la secreción de glucagón. La relación ATP/ADP aumenta gracias al funcionamiento adecuado de la cadena transportadora de electrones que obtiene sus sustratos del Ciclo de Krebs, y este de la glicólisis. Estudios bioquímicos ejercidos sobre las células alfa y beta han concluido en que las células beta son más eficientes en la oxidación mitocondrial de glucosa, mientras que las células alfa lo son más para glucólisis anaeróbica (Schuit et al. 1997, Quesada et al. 2006), debido a las concentraciones intracelulares de las enzimas encargadas de estos procesos respectivamente; con esto podemos decir también que la relación ATP/ADP en estas células casi no varía, esto es importante en la regulación de los canales de potasio ATP-dependientes. Podemos entonces decir que la glucosa inhibe la actividad eléctrica que resulta en la secreción de glucagón y es por esto que se discute si la inhibición del glucagón viene dada directamente por la glucosa, o por mecanismos fisiológicos paracrinos. El glucagón puede también ser regulado directamente por la misma hormona de la insulina, ya que esta al ser segregada puede activar a la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual puede despolarizar la membrana de las células alfa e impide que ocurran los mecanismos de señalización para segregar glucagón. Por el mismo mecanismo la somatostatina inhibe la secreción tanto de insulina como glucagón en sus respectivas células y esta es segregada, entre otras células, por las células delta de los islotes (Fehmann et al. 1995). Entre otros inhibidores de esta hormona se encuentra el péptido GLP1 (glucagon-like peptide 1), que es producido y segregado por los enterocitos en período post-prandial, este estimula la secreción de insulina que, a su vez, inhibe la de glucagón; sin embargo esto ocurre in vivo, ya que en estudios aislados se determinó que la GLP1 estimula la secreción de glucagón (Ding et al. 1997, Ma et al. 2005). Algunos ácidos grasos de cadenas cortas y aminoácidos pueden estimular la secreción de glucagón, ya que al entrar en contacto con las células alfa, estimulan el potencial de acción que permite el paso de iones de calcio por canales iónicos específicos; sin embargo, esto no está comprobado. La inervación simpática y parasimpática, como ya se estableció antes, también puede regular la secreción de esta hormona a través de péptidos y neurotransmisores. Por ejemplo, los nervios simpáticos pueden segregar adrenalina, que estimula el paso de iones de calcio al interior de la célula y estimula la secreción de glucagón (Gromada et al. 1997); los nervios parasimpáticos y simpáticos segregan además ciertos neuropéptidos que pueden tanto inhibir como estimular la secreción de esta hormona. Síntesis de glucagón: Esta se da por las proteínas GLP1 y GLP2 que expresan el gen que codifica para esta hormona; estas proteínas se encuentran en el tejido nervioso, enterocitos intestinales y células alfa pancreáticas, y por medio de prohormonas convertasas (PC) maduran en glucagón (Mojsov et al. 1986). En enfermedades metabólicas como la diabetes, sabemos que el cuerpo está condicionado por la hipoinsulinemia, y la insulina inhibe la expresión del gen que codifica para glucagón, más no la glucosa, y por esto hay sobreexpresión de este gen en caso de hipoinsulinemia (Dumonteil et al. 1998). Receptor de glucagón: Es una proteína perteneciente a la familia de proteínas G. En su mecanismo de acción sabemos que la unión de la hormona y su receptor, además de la hidrólisis de un grupo fosfato de una molécula de GTP, propicia un cambio conformacional en la proteína receptora que resulta en la migración de su subunidad alfa hacia la enzima adeninilciclasa, y su consecuente activación para transformar ATP en AMPc, que activa a la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA). Se encuentra en varios tejidos del cuerpo y regula la homeostasis de glucosa por diferentes mecanismos en cada tejido, haciendo oposición a la acción antagónica que ejerce la insulina. En el hígado el glucagón estimula la gluconeogénesis y glucogenólisis al activar por fosforilación enzimas que llevan a cabo estas vías metabólicas, como la glucosa 6 fosfatasa, piruvato carboxiquinasa y la glucosa 2-6 fosfatasa, dominio de la misma enzima fosfofructoquinasa-2, homóloga en la glucólisis. Además, el glucagón también estimula procesos catabólicos de otros metabolismos como la proteólisis y la lipólisis, al activar por fosforilación sus enzimas respectivas. En caso de ayuno prolongado el glucagón estimula la cetogénesis, lo que puede hacer notar síntomas como aliento a acetona, característico de diabéticos sin tratamiento (Eledrisi et al. 2006). Fallas de las células alfa en la diabetes: Como ya se mencionó anteriormente, la hipoinsulinemia provocada por la diabetes ocasiona la falta de control de expresión del gen para glucagón en las células alfa, como consecuencia ocurre hiperinsulinemia; pero los problemas en las células alfa pueden llegar es en el tratamiento de la diabetes, cuando se toman medidas contra la hiperinsulinemia como la inyección de insulina exógena, o usos de anticuerpos contra el glucagón; cuando esto ocurre, las células alfa pueden fallar a la hora de dar una respuesta contra la baja de glucosa y ocurren complicaciones mortales de la diabetes, como la hipoinsulinemia; la falla en la regulación de la secreción de glucagón en células alfa aún se desconoce.

Tratamiento contra hiperglicemia causada por glucagón:

-Sulfonilureas: es una droga que aplicada en dosis específicas, tiene acción hipoglicemiante al inhibir el transportador de potasio dependiente de ATP; desafortunadamente los mismos factores que afectan a las células alfa, afectarían también a las beta y delta, lo cual hace de esta droga una opción con poco control sobre la secreción de glucagón. <span style="display: block; font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">-Imitadores de GLP1: la proteína GLP1 puede actuar como estimulante de secreción de insulina y reducción por tanto de la secreción de glucagón; pero en el organismo existe la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DDP4), que inactiva a la GLP1, convirtiéndola en un elemento estéril contra la diabetes. Sin embargo, se han desarrollado imitadores de la GLP1 que presentan resistencia contra el inhibidor DDP4, y son bastante efectivos contra la hiperinsulinemia. <span style="display: block; font-family: 'Century Gothic',sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">-Compuestos péptidos y no péptidos con acción antagónica al receptor de glucagón: esencialmente lo que estos compuestos hacen es alterar la habilidad que posee el receptor de glucagón para activar a la enzima adeninilciclasa, y de esta manera el glucagón no puede surtir su efecto en las vías metabólicas. Son efectivos contra el glucagón, pero no garantizan la mejora de la hiperglicemia (Qureshi et al. 2004).

Referencias Bibliográficas