Dislipidemias y riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos
Se estima que la diabetes de tipo 2 representa la mayoría de los casos totales, entre un 90% - 95%, de la diabetes. Esta se encuentra relacionada a ciertas enfermedades, una de las más importante son las cardiovasculares. La diabetes tipo 2 está asociada a altos niveles de triacilglicéridos (TAG); y a bajos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL), lo que equivale a un patrón de 2 a 3 veces mayor en personas diabéticas.
La elevación crónica de los ácidos grasos libres (AGL) induce la resistencia a la insulina, la cual se disminuye, mediante el uso de fármacos, como las estatinas y los fibratos, que actúan en conjunto controlando las anormalidades lipídicas producto de la diabetes.

Los pacientes diabéticos tienen la misma probabilidad que aquellos que han sufrido un infarto al miocardio de tener una enfermedad cardiovascular.
El aumento de la morbilidad y mortalidad, relacionados a enfermedades cardiovasculares, es debido a la dislipidemia aterogénica, característica de la diabetes tipo 2.
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y LA DIABETES TIPO 2
El riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, no es causado solamente por la hipertensión, tabaquismo, entre otros; sino que el mayor causante es la dislipidemia, inclusive con mayor relevancia que la hiperglicemia.

Los niveles altos de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) aumenta el riesgo a padecer enfermedades cardiovasculares, pero estos no son característicos dentro del perfil de un diabético dislipidémico, y esta prevalencia es similar en personas diabéticas y en el resto de la población.

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Patogenia de la dislipidemia diabética
El diagnóstico diabetes, generalmente, se encuentra asociado a problemas cardiovasculares; en los síndromes metabólicos se identifican desordenes metabólicos y no metabólicos que se relacionan con defectos en el reconocimiento de la insulina, en estos síndromes metabólicos, así como en la diabetes, aumentan los niveles de TAG y de LDL de pequeña densidad, y disminuyen los de HDL. La resistencia a la insulina, es la disminución de la capacidad de que la insulina actué adecuadamente en los tejidos dianas periféricos. Probablemente, la resistencia a la insulina es la causa de los niveles altos de los AGL. Es por ello que la obesidad visceral, una dieta rica en grasas saturadas y una vida sedentaria contribuyen a mantener la resistencia a la insulina; también puede ser un agravante las citoquinas y hormonas sintetizadas por el tejido adiposo. El aumento de los TAG en la sangre es debido a la sobreproducción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) producto del aumento de AGL dentro del hígado; esto disminuye la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) y el metabolismo de los TAG. Por lo tanto, altas concentraciones de TAG en la sangre disminuye los niveles de HDL y aumenta los de LDL de pequeña densidad.estee!.jpg

Las HDL son consideradas como lipoproteínas cardioprotectoras, por lo cual se utilizan varias terapias que modifican los valores de lípidos del paciente, aumentando los niveles de HDL y disminuyendo los niveles de TAG y LDL de pequeña densidad, lo cual reduce el riesgo a padecer enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los beneficios de las terapias reductoras de lípidos no son iguales en individuos diabéticos con anormalidades metabólicas especificas, que en individuos no diabéticos.
Efecto de las estatinas en la diabetes
Las estatinas inhibe la HMG-CoA reductasa hepática, enzima que cataliza la síntesis de colesterol hepático, produciendo una disminución en la concentración de las lipoproteínas, en especial las LDL. Las atorvastatinas, familia de las estatina, afectan la composición de las LDL, elevan las HDL y disminuyen los niveles de TG, estos efectos son menores comparados con la reducción del LDL. Una serie de pruebas realizadas indican que las estatinas reducen el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con diabetes.

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HDL y TAG en diabetes: el efecto de los fibratos
Los fibratos mejoran varios aspectos de la lipidemia aterogénica en la diabetes. Su función es activar los receptores proliferativos de peroxixomas alfa (PPARα) que se encuentra en el hígado, músculo, riñón y corazón; lo que incrementa la expresión de genes involucrados en la oxidación del ácido graso y lipoproteínas en el músculo y el hígado, aumenta la expresión de LPL en el hígado y disminuye la concentración de la apoproteina C-III (apoC-III). La LPL es inhibida por la apoC-III, pero al disminuir la apoC-III se incrementa la actividad de la LPL en el hígado e hidroliza triglicéridos. Lo niveles de triglicéridos disminuyen progresivamente mientras que la PPARα aumenta su metabolismo intravascular, reduciéndose los triglicéridos y la producción de VLDL, que posteriormente mejorará las concentraciones de HDL y disminuir la formación de LDL de pequeña densidad. La activación de la PPARα modifica la expresión de una serie de genes que controlan el metabolismo de las HDL, aumentándose los niveles de HDL; la PPARα también incrementa la síntesis de la apoA-I y apoA-II (componentes de las HDL).
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TERAPIAS DE COMBINACIÓN PARA LA DISLIPIDEMIA DIABÉTICAS CON LAS QUE EXISTEN ALTERACIONES EN AGENTES LIPíDICOS

La adición de los fibratos a las terapias de las estatinas pueden incrementar las HDL y disminuir los niveles de los TAG. No obstante, esta combinación está asociada con un aumento de riesgos secundarios, en los que se encuentra la miopatía y pruebas anormales de la función hepática. Al afectar las vías glucolíticas en el hígado, las concentraciones de las estatinas en el plasma aumentan. La combinación de los fibroblastos con las estatinas han demostrado ser efectivas en personas que presentan dislipidemia severa.
Se han evaluado otras combinaciones en una pequeña población con personas diabéticas obteniendo mejorías en el perfil lipídico de los individuos. Una de las combinaciones administradas en algunos de estos pacientes fue la de las atorvastatinas, que es un fármaco proveniente de las estatinas, junto con la liberación prolongada de los ácidos nicotínico. En las personas con bajos niveles de HDL, dicha combinación estuvo asociada a un aumento de las LDL y en la reducción del tamaño de las partículas de las LDL y los TAG.

Existe una nueva terapia para el tratamiento de la dislipidemia, consiste en la absorción del colesterol mediante el uso de las ezetimiba. Este medicamento combinado con las estatinas, da como resultados mayores mejorías en las LDL, que solo el aumento en la dosis de estatinas.
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AGONISMO DE LOS RECEPTORES PROLIFERATIVO PEROXISÓMICOS DUALES (ALFA/ GAMMA) CON UN ENFOQUE TERAPÉUTICO EN LA DISLIPIDEMIA EN LOS PACIENTES CON DIABETES
A pesar de que reducir los niveles de las LDL con al uso de las estatinas sea de importancia para las personas que presentan diabetes, lo más probable es que los riesgos cardiovasculares puedan permanecer, debido a que estos agentes tienen poco efectos sobre las HDL y los TAG. Los niveles altos de AGL son los objetivos centrales del tratamiento en el desarrollo de la resistencia a la insulina y dirigen las características anormales de los lípidos en la diabetes.

Los niveles de los AGL en la sangre pueden ser reducidos gracias al uso de los ácidos nicotínico y sus derivados. No obstante, su utilidad está limitada, debido a que inicialmente los niveles de AGL en el plasma están seguidos de fuertes rebotes que, temporalmente, incrementan la resistencia a la insulina.

AGOSNISMO DE LOS RECEPTORES PROLIFERATIVOS PEROXISÓMICOS ALFA
Los beneficios de los fibratos sobre los riesgos cardiovasculares en la diabetes es el resultado de la activación de los receptores proliferativos de los peroxisomas alfa. Teniendo en cuenta que, tanto en los pacientes diabéticos como los no diabéticos, los fibratos tienen una baja afinidad por estos receptores, elevan los HDL, y reducen los LDL y los niveles de TAG. La alta especificidad de los receptores proliferativos de los peroxisomas alfa antagónicos, hacen que estos receptores se activen, incrementando de esta manera el catabolismo de los ácidos grasos y la disminución a la resistencia a la insulina, con los efectos consecuentes de la dislipidemia diabética.

AGOSNISMO DE LOS RECEPTORES PROLIFERATIVOS PEROXISÓMICOS GAMMA
Los receptores proliferativos de los peroxisomas gamma son comúnmente expresados en el tejido adiposo, pero también se pueden encontrar en el tejido intestinal, musculoso y en el bazo. La activación de estos receptores, se da en la generación de los adipocitos pequeños, provocando así un flujo neto de los ácidos grasos en el tejido adiposo subcutáneo y otros tejidos lejanos. La resistencia a la insulina puede ser reducida por el agonismo de los receptores proliferador peroxisómicos gamma, debido a que aumenta la síntesis de las LPL, ácidos grasos transportadores de proteínas y la acetil-CoA sintasa, los cuales tienen un papel importante en la hidrólisis de los TAG, el transporte de los AGL y en la conversión de los AGL en TAG, respectivamente.
Como los AGL, que son inducidos por la resistencia a la insulina, están relacionados con los trastornos de los lípidos que son característicos de la diabetes, el efecto de la sensibilidad de la insulina por la activación de los receptores de los peroxisomas gamma va a tener relevancia clínica sobre el perfil de los lípidos.
AGONISMO DE LOS RECEPTORES PROLIFERADOR PEROXISÓMICOS DUALES, ALFA/ GAMMA

Este agonismo dual posee ventajas sobre la activación de los receptores proliferativos de los peroxisomas de forma selectiva, para así mejorar la dislipidemia en personas diabéticas por medio de una mejor eficiencia en la disminución de los AGL. Los receptores gamma tienen un efecto beneficioso en el aumento del almacenamiento de la grasa y de la sensibilidad a la insulina; los receptores alfa aumentan el catabolismo de los lípidos. Por ende, la activación de ambos receptores aportan mejorías en el perfil lipídico.
Se han demostrado que los receptores proliferativos alfa/ gamma tienen propiedades para disminuir la resistencia a la insulina y obtener beneficios sobre el metabolismo de la glucosa y de los AGL. Dichas propiedades proporcionan adecuados terapéuticos para el tratamiento de la diabetes.

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Referencias Bibliográficas